Synergistic suppression of pre-perfusion of donor livers with recipient serum and cobra venom factor treatment on hyperacute rejection following liver xenotransplantation / Supressão sinérgica da rejeição hiperaguda no xenotransplante hepático com uso da pre-perfusão dos fígados doadores tratados com soro do receptor e com fator veneno de cobra

PURPOSE: To investigate synergistic suppression of donor liver pre-perfusion with recipient serum (RS) and cobra venom factor (CVF) treatment on hyperacute rejection (HAR) following liver xenotransplantation. METHODS: Guinea-pigs (GP, n=24) and Sprague-Dawley rats (SD, n=24) were recruited. Before transplantation, serum was collected from SD rats and used for preparation of inactivated complements. GP and SD rats were randomly assigned into four groups (n=6), respectively: RS group, CVF group, RS+CVF group and control group. Orthotopic liver xenotransplantation was performed with modified two-cuff technique. The survival time and liver function of recipients, morphological and pathological changes in rat livers were investigated. RESULTS: There was no piebald like change in the recipient livers in all experiment groups. The survival time of recipients in all experiment groups was longer than that in control group (p<0.05). Moreover, the survival time in the RS+CVF group was markedly longer than that in the RS group (p<0.01) and CVF group (p<0.05). The serum ALT level in all experiment groups were lower than that in the control group (p<0.05). Furthermore, the ALT level in the RS+CVF group was significantly lower than that in the CVF group (p<0.05) and RS group (p<0.01). The histological damages were significantly improved when compared with the control group, and the histological damages in the RS+CVF group were milder than those in the remaining groups (p<0.05) CONCLUSION: Pre-perfusion of donor liver with recipient serum and cobra venom factor treatment can exert synergistic suppressive effects on the hyperacute rejection following liver xenotransplantation.

OBJETIVO: Investigar a supressão sinérgica da pré-perfusão do doador de fígado com soro do receptor (SR) e tratamento com fator veneno de cobra (FVC) na rejeição hiperaguda (RHA) após o xenotransplante de fígado. MÉTODOS: Foram utilizados Cobaias (GP, n=24) e ratos Sprague-Dawley (SD, n=24). Antes do transplante foram coletadas amostras de soro dos ratos SD e usados para a preparação dos complementos inativados. Cobaias GP e ratos SD foram randomicamente distribuídos em quatro grupos (n=6), respectivamente: grupo RS, grupo FVC, grupo SR+FVC e grupo controle. Xenotransplante ortotópico do fígado foi realizado com a técnica de dois cuffs modificados. Foram investigados o de tempo de sobrevida, a função hepática dos receptores e alterações morfopatológicas em fígados de ratos. RESULTADOS: Não houve alteração na coloração do parênquima dos fígados nos receptores. O tempo de sobrevida dos receptores em todos os grupos experimentais foi mais longo do que o grupo controle (p<0,05). Além disso, o tempo de sobrevida do grupo SR+ FVC foi marcadamente maior do que o grupo SR (p<0,01) e o grupo FVC (p<0,05). O nível sérico ALT foi menor em todos os grupos experimentais do que o grupo controle (p<0,05). O nível de ALT no grupo SR+ FVC foi significantemente menor do que no grupo FVC (p<0,05) e o grupo SR (p<0,01). As alterações histológicas foram significantemente melhoradas quando comparado com o grupo controle, e os danos histológicos no grupo SR+ FVC foram mais moderados do que nos grupos restantes (p<0,05). CONCLUSÃO: Pré-perfusão do fígado doador com soro do receptor e fator veneno de cobra pode exercer efeito supressor sinérgico da rejeição hiperaguda após xenotransplante de fígado.

Tolerancia inmune y trasplante hepático: introducción para clínicos / Immune tolerance and liver transplant: introduction for clinicians

Immunologic tolerance is the absence of immune response to an allograft, which is specific to graft and, therefore, implies an appropriate immune response to a third party. In clinical practice, a related concept is more frequently used: operational tolerance. Although its frequency is unknown in most of solid organ transplants it is present in the 20 percent of hepatic receptors. This means that tolerant receptors are able to maintain a normal graft function in complete absence of immunosuppressive drugs, avoiding the frequent –and sometimes severe– adverse effects related to its use. In this paper we aim to present physicians who are familiar to liver transplantation to basic concepts related to immune tolerance and operational tolerance in humans.

La tolerancia inmune es la ausencia de una respuesta efectora dirigida al injerto, la cual es específica y, por lo tanto, implica una apropiada respuesta inmune a una tercera parte. En la práctica clínica, un concepto relacionado, es frecuentemente utilizado: la tolerancia operacional. Su frecuencia es desconocida en el trasplante de la mayor parte de órganos sólidos, pero se estima que se desarrolla en el 20 por ciento de los receptores hepáticos. Estos receptores son capaces de mantener una función normal del injerto en ausencia completa e indefinida de inmunosupresores, lo cual les permite evitar los frecuentes y algunas veces graves efectos adversos relacionados con el uso de inmunosupresores. Este artículo pretende introducir a los médicos dedicados al trasplante hepático, a los conceptos básicos relacionados con la tolerancia inmune y la tolerancia operacional en humanos.

Simultaneous monitoring of CMV and human herpesvirus 6 infections and diseases in liver transplant patients: one-year follow-up

OBJECTIVE: The aim of this study was to simultaneously monitoring cytomegalovirus and human herpesvirus 6 active infections using nested-polymerase chain reaction and, together with clinical findings, follow the clinical status of patients undergoing liver transplant. INTRODUCTION: The human β-herpesviruses, including cytomegalovirus and human herpesvirus 6, are ubiquitous among human populations. Active infections of human herpesvirus 6 and cytomegalovirus are common after liver transplantation, possibly induced and facilitated by allograft rejection and immunosuppressive therapy. Both viruses affect the success of the transplant procedure. METHODS: Thirty patients submitted to liver transplant at the Liver Transplant Unit, at the Gastro Center, State University of Campinas, SP, Brazil, were studied prospectively from six months to one year, nested-polymerase chain reaction for cytomegalovirus and human herpesvirus 6 DNA detections. Two or more consecutive positive nested-polymerase chain reaction were considered indicative of active infection. RESULTS: Active infection by cytomegalovirus was detected in 13/30 (43.3 percent) patients, median time to first cytomegalovirus detection was 29 days after transplantation (range: 0-99 days). Active infection by human herpesvirus 6 was detected in 12/30 (40 percent) patients, median time to first human herpesvirus 6 detection was 23.5 days after transplantation (range: 0-273 days). The time-related appearance of each virus was not statistically different (p = 0.49). Rejection of the transplanted liver was observed in 16.7 percent (5/30) of the patients. The present analysis showed that human herpesvirus 6 and/or cytomegalovirus active infections were frequent in liver transplant recipients at our center. CONCLUSIONS: Few patients remain free of betaherpesviruses after liver transplantation. Most patients presenting active infection with more than one virus were infected sequentially and not concurrently. Nested-polymerase chain reaction can be considered of limited value for clinically monitoring cytomegalovirus and human herpesvirus 6.

Fenómeno de acomodación inmunológica: Trasplante hepático ABO incompatible. Caso clínico / Accomodation process: ABO-incompatible liver transplantation. Report of one case

We report a 33 year-old female with a diagnosis of halothane-induce fulminant hepatic failure who was subjected to a liver transplant with an ABO-incompatible graft. The patient received a therapeutic protocol that included total plasma exchange, splenectomy and quadruple immunosuppression. After 5 years, the patient remains asymptomatic and with normal liver enzymes, while she has been treated with low dose of immunosuppressive drugs. This case demonstrates an example of how the immunological process of accomodation opens the possibility of using ABO-incompatible organs as a definitive grafts.

Withdrawal of Immunosuppression in Pediatric Liver Transplant Recipients in Korea

PURPOSE: We identified pediatric liver transplant recipients with successful withdrawal of immunosuppression who developed tolerance in Korea. MATERIALS AND METHODS: Among 105 pediatric patients who received liver transplantation and were treated with tacrolimus-based immunosuppressive regimens, we selected five (4.8%) patients who had very low tacrolimus trough levels. Four of them were noncompliant with their medication and one was weaned off of immunosuppression due to life threatening posttransplant lymphoproliferative disorder. We reviewed the medical records with regard to the relationship of the donor-recipients, patient characteristics and prognosis, including liver histology, and compared our data with previous reports. RESULTS: Four patients received the liver transplantation from a parent donor and one patient from a cadaver donor. A trial of withdrawal of the immunosuppressant was started a median of 45 months after transplantation (range, 14 months to 60 months), and the period of follow up after weaning from the immunosuppressant was a median of 32 months (range, 14 months to 82 months). None of the five patients had rejection episodes after withdrawal of the immunosuppression; they maintained normal graft function for longer than 3 years (median, 38 months; range, 4 to 53 months). The histological findings of two grafts 64 and 32 months after weaning-off of the medication showed no evidence of chronic rejection. CONCLUSION: The favorable markers for successful withdrawal of immunosuppression were 1) long-term (> 3 years) stable graft function, 2) no rejection for longer than 1 year after withdrawal of immunosuppression, 3) non-immune mediated liver diseases, and 4) pediatric patients.

Avances en inmunosupresión en trasplante hepático / Advances in immunossuppression in liver transplantation

The history of Immunosuppresslon is a long one. From the utilization of steroids and azathloptlne In the 50's to the design of humanized molecules that specifically block cell surface receptors. Liver transplantation is one of the procedures that benefit the most with the development of new immunosuppressors and is also one of the reasons to create a new branch in research and clinical practice: transplant medicine. It also set the standards for research in the "immunologic tolerance" field. The cornerstone in the post-liver transplant stage is the utilization of calcineurin inhibitors combined with new anti-metabolites and monoclonal antibodies. All these settings conforms a promising field in the research of new and better immunosuppressing agents.

Se ha recorrido mucho camino desde el diseño de la inmunosupresión en la década de los 50's. Desde la utilización de los esteroides y la azatioprina hasta el desarrollo de moléculas humanizadas, que bloquean específicamente receptores de superficie celular para inducir tolerancia del injerto, ha transcurrido medio siglo. El trasplante hepático ha sido uno de los procedimientos más beneficiados con el desarrollo de las nuevas drogas inmunosupresoras y ha dado origen a una nueva rama de la medicina: la medicina de trasplantes. También ha sentado las bases de investigación tendiente a lograr la "tolerancia inmunológica" del órgano trasplantado. La piedra angular en la inmunosupresión postrasplante hepático es la utilización de los inhibidores de calcineurina que, en combinación con nuevos antimetabolitos y anticuerpos monoclonales, dibujan un futuro promisorio en la búsqueda de mejores agentes.

Trasplante hepático en niños / Pediatric liver transplantation

Pediatric liver transplantation has evolved over the last two decades into an effective and widely accepted therapy for infants and children. Currently, these high-risk patients achieve 85 to 90% one-year patient survival and an excellent quality of life. This paper reviews the special features of the pediatric recipient, the surgical innovations developed to be able to offer them a transplant (reduced size, live donor, split, and auxiliary partial transplantation), the most significant issues in anesthetic, immunosuppressive and postoperative care in children, as well as a global picture of the results. Additionally, the experience of the Hospital Infantil de México Federico Gómez is presented, as the largest and most successful series of pediatric liver transplantation in the country, where the first successful live donor liver transplantation and the first simultaneous liver-kidney transplantation in a child were performed.

El trasplante hepático pediátrico ha evolucionado durante las últimas dos décadas, hasta convertirse en una terapia efectiva y ampliamente aceptada para tratar lactantes y niños. Estos pacientes, considerados de alto riesgo, actualmente logran tasas de sobrevida actuarial al año cercanas a 85-90%, con una excelente calidad de vida después del trasplante. Este artículo revisa las particularidades del receptor pediátrico, las innovaciones quirúrgicas que se desarrollaron para poderles ofrecer un trasplante (trasplante reducido, de donador vivo, dividido o "split" y auxiliar parcial), los puntos más importantes del manejo anestésico, inmunosupresión y cuidados postrasplante en niños, y un panorama de los resultados actuales a nivel mundial. Se presenta además la experiencia del Hospital Infantil de México Federico Gómez, que cuenta con la serie de trasplante hepático en niños más grande y con mejores resultados del país, el primer trasplante de hígado de donador vivo con éxito y el primer trasplante hepático-renal simultáneo en un niño en México.

Hepatitis crónica y cirrosis por virus C pre y post trasplante hepático en una niña de 9 años: report of one case / Chronic hepatitis and cirrhosis caused by C virus before and after liver transplantation

We report a girl with a chronic hepatitis caused by C virus diagnosed at the age of nine, unsuccessfully treated with interferon and ribavirine. Two years later, she was subjected to a liver transplantation. She maintained elevated viral loads with a normal pathological study of the liver until 22 months after transplantation. She was treated again with combined antiviral therapy, for 6 months, without response and experienced a progressive deterioration liver function, dying three years after transplantation.

Current status of liver transplantation.

Liver transplantation is accepted therapy for acute or chronic liver failure. Survival after LT has improved significantly in developed countries and this has increased the awareness of this treatment modality in the developing world. Successful LT in both children and adults have now been reported from India. Chronic liver failure secondary to cholestatic liver disease in the most frequent indication for LT, with biliary with atresia as the single commonest cause. Innovative techniques such as reduced size, splint, and living donor liver transplantation are being applied more often to decrease long waiting times and reduce associated morbidity and mortality. Early postoperative complications include primary graft failure, venous thrombosis, rejection, biliary complications and infections. Late complication includes CMV or EBV infections, side effects of immunosuppression, post transplantation lymphoproliferative disease and late biliary strictures. Most children achieve good quality of life. There are still many lessons to learn and there are future challenges such as the ever increasing problems of donor scarcity and the search for potent but less toxic immunosuppressive agents.

Soporte transfunsional en el transplante hepático / Transfuntional supporting in the hepatic transplant

En el presente trabajo se exponen aspectos relevantes y a considerar antes durante y después del transplante hepático así como aspectos del riesgo hemorrágico durante las diferentes etapas del procedimiento quirúrgico y en la terapia transfusional

Sangre en transplantes de hígado / Blood and transplants of liver

En éste trabajo se muestra la cantidad de sangre y derivados sanguíneos requeridos durante los transplantes de hígado realizados en el Hospital R.A Calderón Guardia, San José Costa Rica. La primer paciente MLA con diagnóstico de Hepatitis Crónica Viral fue transfundida con 12 unidades de glóbulos rojos empacados O positivo, 12 plasmas frescos y 10 unidades de plaquetas. La segunda paciente NNRA con Hepatitis Criptogénica requirío de 203 unidades de glóbulos O positivo, 76 de plasma frescos(PFC) B positivo, 5 PFC AB positivo, 39 PFC O positivo, 34 unidades de crioprecipitados, 90 unidades de plaquetas O positivo. El tercer paciente JVV con Hepatitis Crónica Avanzada demandó 96 paquetes de glóbulos rojos O positivo, 58 PFC B positivo, 8 PFC AB positivo, 45 PFC O positivo, 34 unidades de crioprecipitado y 25 unidades PK O positivo. La cuarta paciente VJJ con Atresia de Vías Biliares requirió de 111 unidades de G.R.E A positivo, 132 plasmas frescos A positivo A y O positivo y 201 crioprecipitados A y O positivo. Algunos de estos pacientes se transfundieron con glóbulos rojos O positivo y con diferentes grupos ABO de plasma, siempre y cuando fueran ABO compatibles, esto con el fin de poder atender una mayor demanda en caso de una complicación durante el transoperatorio o bien el postoperatorio logrando así suministrar derivados O positivo (3, 11, 14)

Immunopathology of liver diseases

Esta revisión resume los conocimientos actuales de la copatogénesis inmunopatológica de las principales enfermedades hepáticas, incluyendo la hepatitis viral, hepatitis autoinmune, rechazo de trasplante, reacción del huésped hacia el injerto y otras. El trabajo se refiere principalmente a las implicaciones de los datos para el diagnóstico de la práctica clínica y en menor grado a los datos de las más recientes investigaciones, por lo que está dirigido principalmente al hepatólogo y al patólogo en ejercicio. Los autores desean que la lectura de este trabajo sirva como referencia práctica para el diagnóstico diferencial de las enfermedades hepáticas cada vez más frecuentes

Inmunosupresión en trasplante hepático [simposio] / Immunosuppression in liver transplantation [symposium]

Antecedentes. El nivel de éxito logrado en trasplante hepático en el transcurso de los últimos 15 años, ha dependido en gran medida del desarrollo y utilización clínica de nuevos y más potentes fármacos inmunosupresores, entre los que destacan la ciclosporina y el FK506. Objetivo. Revisar la efectividad de los esquemas de inmunosupresión actual en la prevención del rechazo, las modalidades de tratamiento de los episodios de rechazo agudo y conocer si existen diferencias significativas en los resultado de sobrevida de paciente e injerto de acuerdo a los esquemas utilizados. Métodos. Revisión de la literatura en relación a inmunosupresión en trasplante hepático. Resultados. En la mayoría de los grandes centros de trasplante hepático, los resultados obtenidos con el empleo de esquemas de inmunosupresión que incluyen ciclosporina o FK506, la sobrevida a un año de paciente e injerto se encuentran entre 77 a 88 por ciento y de 73 a 82 por ciento respectivamente, y los estudios multicéntricos no han demostrado diferencias significativas con el empleo de uno u otro de estos fármacos. Conclusiones. Los medicamenteos inmunosupresores en uso han permitido una buena expectativa en la sobrevida de los trasplantes hepáticos a corto y mediano plazo; sin embargo un número significativo de injertos se pierden subsecuentemente debido a la aparición de rechazo crónico. La introducción de nuevos y más selectivos agentes inmunosupresores, así como los avances en biología molecular, ingeniería genética y la inducción de tolerancia permiten prever en el futuro cercano, resultados cada vez más exitosos

The relevance of crossmatch and HLA compatibility in liver transplantation

Encontra-se bem definido o papel dos aloanticorpos HLA no desencadeamento da rejeicao hiperaguda nos transplantes renais. Nos casos dos transplantes hepaticos, assim como nos transplantes cardiacos, permanece controverso o papel de anticorpos pre-formados na sobrevida do enxerto. Realizamos neste estudo extensa revisao da literatura medica recente publicada pelos grandes centros mundiais transplantadores de figado a respeito da importancia do crossmatch e da compatibilidade HLA nos resultados precoces e tardios do transplante de figado. Ainda longe da unanimidade, a compatibilidade imunologica HLA parece exercer influencias nos desempenhos precoce e tardio dos enxertos hepaticos, apesar do avanco dos imunossupressores. Entretanto a baixa incidencia de paciente transplantados com altos titulos de testes de crossmatch positivos, nao altera a sobrevida global das casuisticas analisadas, sendo controversa sua utilizacao como metodo de selecao frente aos custos de seu emprego, mas nao excluindo seu valor como auxiliar na orientacao da imunossupressao precoce e tardia destes pacientes

Doador de órgäo anti-HBc positivo "versus" transplante hepático: uma revisäo / Anti-HBc positive organ donors versus liver transplant: a review

Existem evidências de que doadores de órgao anti-HBc positivos podem transmitir o vírus da hepatite B a receptores de fígado mas a conduta a ser seguida pelos grupos que realizam o procedimento, ou seja, se estes doadores devem ou nao ser excluídos, nao está ainda definida. A maior parte dos autores sugere nao aceitá-los como doadores de fígado, pelo risco de infecçao B grave e perda do enxerto dos receptores, enquanto outros nao adotam esta conduta, pois em muitas oportunidades a evoluçao da infecçao pelo vírus B no enxerto seria bastante benigna. Contudo, em face dos relatos de perda do enxerto e mesmo de morte dos pacientes por hepatopatias pelo vírus B em receptores de fígado de doador anti-HBc positivo, os autores sao de opiniao de que, até melhor definiçao, esses doadores devem ser excluídos dos programas de transplante hepático. O uso de doador anti-HBc positivo seria justificável apenas em já portadores do vírus B e em pacientes com insuficiência hepática aguda grave, quando a cirurgia deve ser feita na urgência.

O uso do doador "marginal" no transplante de fígado: Resultados em trinta pacientes

Resumo: Este estudo teve como objetivo avaliar os resultados dos transplantes de fígado, realizados com órgäos de doadores considerados "marginais". Foram estudados, prospectivamente, 213 pacientes submetidos a transplantes de fígado, realizados no período de 18 meses, NO momento da captaçäo dos órgäos, os doadores foram classificados em duas categorias: doadores "marginais" e doadores ideais. Do total, 30 doadores foram considerados "marginais", por serem portadores de uma ou mais das seguintes condiçöes: história de alcoolismo, provas de funçäo hepática alteradas, intoxicaçäo por superdose de paracetamol, doença cardiovascular avançada, infecçäo, período longo de hipotensäo, altas doses de substâncias inotrópicas, doença de von Willebrand, esteatose hepática, idade maior do que 50 anos e obesidade. Os 183 restantes preenchiam os critérios de doadores ideais: idade entre dois e 50 anos, provas de funçäo hepática normais, ausência de hipotensäo, de hipóxia, de parada cardíaca, de infecçäo, de obesidade, de esteatose hepática, de traumatismo e de isquemia do fígado, hematócrito acima de 30 por cento, sem história de alcoolismo, doenças ou antecedentes que pudessem sugerir lesäo hepato-biliar, tempode permenência em UTI menor de cinco dias, e uso de substâncias inotrópicas em dose menor do que 10ug/kg/min. Os resultados dos transplantes realizados com fígados provenientes de doadores "marginais" (grupo A, n=30) foram comparados aos dos que utilizaram fígados de doadores ideais (grupo B,n=183). Os transplantes nos dois grupos foram semelhantes quanto à premência do procedimento (eletivo, urgência ou emergência), volume de sangue transfundido no período intra-operatório, tempo de isquemia fria e quente, tempo de internaçäo na UTI e na enfermaria, falência primária do enxerto e tempo de sobrevida do enxerto em um mês, tempo de sobrevida do receptor e doenxerto, em um ano. Os dois grupos diferiram apenas quanto aos níveis de AST no primeiro e dentro dos primeiros cinco dias de pós-operatórios imediato, sendo significativamente maiores no grupo A, em relaçäo ao grupo B. Estes dados mostram que os transplantes realizados com fígados de doadores "marginais" foram semelhantes àqueles realizados com fígados de doadores ideais.

Uso de FK 506 en trasplante de hígado / Use of FK 506 in liver transplant

El Fk 509 es un macrólido natural con una potente actividad inmunosupresora. Experimentos in vitro han demostrado la supresión de la inmunidad celular mediada por linfocitos T. Experiencias clínicas han demostrado su utilidad como tratamiento en terapia de rescate en pacientes que han recibido un trasplante de hígado, que presentaban rechazo y cuando éste es resistente a las terapias actuales en uso. El objetivo de esta presentación es mostrar lo que sucedió con 15 pacientes que recibieron FK 506 como terapia inmunosupresora principal. Forma parte de un estudio multicéntrico europeo, prospectivo y randomizado, cuyo objetivo es comparar la utilidad de FK 506 v/s CyA en trasplante de hígado. La serie estudiada estuvo constituida por 28 pacientes; 15 recibieron FK 506 y 13 recibieron CyA. Las observaciones que se obtienen en esta evaluación inicial son: a) el FK 506 tiene efectos colaterales adversos en tipo y frecuencia similar a la obtenida en pacientes que son tratados con CyA; b) la incidencia de insuficiencia renal postoperatoria parece estar relacionada con la dosificación y niveles de FK 506; c) para demostrar la superioridad de una alternativa de tratamiento (FK 506) sobre el otro (CyA), se requiere de un gran número de pacientes y seguidos por un período prolongado; d) es probable que el FK 506 sea una buena alternativa para el tratamiento asociado con CyA como terapia de rescate